Investigadores de la Universidad de Oxford y centros científicos internacionales reconstruyeron etapas hasta ahora difíciles de observar en la formación de la estructura de la penicilina. El estudio, publicado el viernes 9 de octubre en Nature Catalysis, siguió la actividad de una enzima con pulsos ultrarrápidos de rayos X. El resultado aporta información sobre cómo se organizan los átomos durante una reacción biológica que ha sido estudiada durante décadas.

El equipo trabajó con la enzima isopenicilina N sintasa, conocida como IPNS. Para observarla en acción, colocó microcristales en gotas sobre una cinta móvil de apenas dos milímetros de ancho. Al ingresar en una cámara con oxígeno, las muestras comenzaban a reaccionar. La velocidad de avance de la cinta determinaba cuánto tiempo transcurría antes de que un pulso de rayos X registrara su estructura. La combinación de numerosas mediciones permitió reconstruir una secuencia de cambios, comparable a una película molecular.

La reacción estudiada transforma un péptido lineal, llamado ACV, en una estructura con dos anillos unidos, característica de las penicilinas. El análisis identificó un compuesto intermedio del tipo tioaldehído y otro que ya contenía un anillo betalactámico. Uno de los resultados inesperados fue que el primero de esos intermediarios no permanecía coordinado al centro de hierro de la manera prevista. Para captar la siguiente etapa, los investigadores utilizaron una variante del sustrato marcada con deuterio, que permitió observar un estado transitorio antes de que continuara la transformación.

Además de las estructuras obtenidas por cristalografía, el trabajo incorporó espectroscopia, modificaciones de la enzima y cálculos computacionales. La convergencia de esos métodos respalda la participación de especies reactivas de hierro y de moléculas de agua dentro del sitio activo. Según los autores, el entorno de la reacción y los movimientos de la proteína intervienen en la orientación de los pasos químicos. El estudio también advierte que las restricciones propias de un cristal pueden limitar movimientos que serían más amplios en solución.

La investigación se inscribe en una historia que distingue el descubrimiento de una sustancia de su transformación en una herramienta médica. Alexander Fleming identificó en 1928 la actividad antibacteriana de un moho. En Oxford, Ernst Chain y Howard Florey retomaron el estudio en 1939, con aportes de Norman Heatley y otros especialistas para aislar y producir el material. El desarrollo requirió resolver dificultades de estabilidad, extracción y disponibilidad, además de comprender sus efectos biológicos.

La determinación de la estructura también fue decisiva. El registro histórico de la Escuela Dunn de Oxford recuerda que Edward Abraham propuso una configuración con un anillo betalactámico, cuya presencia confirmó Dorothy Crowfoot Hodgkin mediante métodos cristalográficos. Fleming, Florey y Chain compartieron el Nobel de Medicina de 1945. Ocho décadas después, las herramientas experimentales permiten examinar cómo se construyen esos enlaces durante la actividad de una enzima, con una resolución temporal que los primeros estudios no podían alcanzar.

Diamond Light Source participó en la colaboración junto con laboratorios de Estados Unidos y Asia. La imagen de archivo muestra su acelerador lineal en marzo de 2026: fotografía de Sintakso, redimensionada bajo CC BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/).

El trabajo se concentra en un mecanismo de biosíntesis y no informa la aprobación de un medicamento ni un tratamiento nuevo. Su utilidad potencial está en orientar investigaciones sobre enzimas y estructuras antibióticas: conocer las etapas de una reacción ofrece una base para plantear modificaciones y luego someterlas a nuevas pruebas. Cualquier aplicación farmacológica deberá demostrar por separado su eficacia, seguridad y viabilidad de producción.